Este miércoles se ha fallado el Premio Nobel de Química 2013 y ha sido otorgado al campo de la Química Computacional. Un de los galardonados ha sido el científico Martin Karplus. No voy a entrar en un análisis de lo que supone el Nobel a la Química Computacional ni a Karplus en particular. Al día siguiente de la concesión apareció una excelente entrada de Xabier López en su blog explicando el premio Nobel y hablando de sus años junto con Karplus como investigador posdoctoral. Magnífica entrada. No se puede decir mucho más. Pero yo no quiero dejar pasar la ocasión de comentar algo relacionado con Karplus y que se maneja de forma rutinaria en las investigaciones de nuestro grupo en la Universidad de La Rioja y en muchisimos otros: la ecuación de Karplus.

Gráfica obtenida con los resultados de la ecuación de Karplus

A la hora de evaluar las propiedades de una determinada molécula no solo es importante conocer los átomos que la componen. La actividad de una molécula, ya sea grande (como una proteína) o pequeña (como muchos fármacos) viene decisivamente influenciada por su estructura tridimensional. Para entender su mecanismo de acción no nos vale con ver la película normal, necesitamos ver la película en 3D. Para ello hay dos técnicas fundamentales, la difracción de rayos X y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Para acceder a la primera es necesario tener cristales adecuados del compuesto y además la estructura resultante nos proporcionará solo la estructura en estado sólido. Sin embargo, muchas de las moléculas que se pretenden estudiar, como los fármacos por ejemplo, son pequeñas, con gran movilidad y su estructura depende fuertemente del disolvente en el que están. Aquí es donde entra en juego la RMN y el estudio de la estructura, fundamentalmente en disolución acuosa.


Un experimento normal de RMN en el que analizamos los hidrógenos (H) que están en la molécula se denomina como 1H RMN. Muestro el resultado para una molécula sencilla como el etanol en la siguiente figura a la que denominamos espectro, y sí, sorprendentemente los químicos sacamos información de ahí. En función de a lo que está unido el átomo de hidrógeno, las señales que se observan salen con uno u otro desplazamiento a lo largo del eje. Y con esto somos capaces de saber como están organizados los átomos en la molécula, qué átomo está unido a que otro átomo. ¿Pero y la estructura tridimensional? ¿La película 3D?

Espectro de RMN de una sencilla molécula como el etanol. A mayor tamaño de las moléculas y mayor número de hidrógenos, mayor complejidad.

Además existe una información que da el 1H RMN que se llama constante de acoplamiento, denotada como J y que se miden a través de esas "rayas" que tiene cada señal, 4 la azul y 3 la roja. Este parámetro es básicamente dependiente del número y posición de los otros hidrógenos que el átomo de hidrógeno que estamos analizando tiene cerca. Estas cosas se explican con espines y un poco (o mucho) de Física. Y aquí es donde aparece Karplus y su ecuación. A efectos prácticos la ecuación de Karplus nos puede correlacionar determinadas constantes de acoplamiento con el ángulo que forman los enlaces de esos hidrógenos analizados. Dicho fácil, la ecuación de Karplus permite correlacionar un dato experimental en disolución con la estructura 3D de la molécula en ese disolvente. Concretamente la ecuación de Karplus nos correlaciona dos hidrógenos unidos a través de 3 enlaces (como el que se muestra en la figura de abajo) con el ángulo diedro que forman (ángulo formado por dos semiplanos que se cortan) y por tanto podemos analizar la rotación de ese enlace. Si quieres saber algo más, no eres químico y te atreves, sigue leyendo.

Relación entre las constantes de acoplamiento y el ángulo diedro que forman los hidrógenos a través de la ecuación de Karplus

Ya que la cosa es un poquito más compleja y, por lo general, una molécula pequeña no tiene solo una estructura 3D, sino que se siente cómoda (entraríamos en conceptos energéticos) adoptando varias disposiciones. El RMN, y por tanto la ecuación de Karplus nos da un promedio de esas estructuras 3D. En moléculas más grandes esa movilidad es más reducida y la estructura 3D más “definida”. Para afinar todos estos parámetros intervienen más experimentos y datos de RMN y cálculos teóricos y aquí volveríamos a hablar de la Química Computacional y del Nobel otorgado este año. Y de esto hablaré en otros post.

La importancia de conocer la estructura 3D de las moléculas es fundamental en el desarrollo de nuevos fármacos. Conocer el modo de acción del fármaco y la forma en la que interacciona con su objetivo, es decir el reconocimiento molecular, permite agilizar las investigaciones farmacológicas. Estamos muy lejos de evitar los ensayos in vitro, los ensayos en animales, las fases clínicas…, pero el avance es innegable.  Y este vuelve a ser un caso, como tantos, de Ciencia (básica) y de sus posteriores aplicaciones (aplicada). Sin la primera no existe la segunda. Y un caso de interdisciplinariedad; Química, Física, Matemáticas, Biología...  





Este post participa en la Edición del Ni del Carnaval de Química que organiza Ramón Andrade en su gran blog Flagellum.

PD Esta entrada de Más Ciencia, por favor también está enlazada en el magnífico post de Xabier que he mencionado al principio "Bailando con Proteínas y el NobelDe el rescato este genial párrafo: 

Porque esto hay que decirlo ahora, que al parecer está de moda decir que nuestra Universidad Pública es de muy baja calidad, y hay que quitarle financiación: Nuestra Universidad Pública hizo que mucha gente como yo, hijo de un carpintero y de un ama-de-casa, pudiera investigar y publicar con un Premio Nobel ¿No os parece que esto quiere decir algo sobre la Universidad Pública? Algo bueno me refiero.