La resistencia de las bacterias a los antibióticos está siendo uno de los problemas de salud pública más importantes de comienzos de siglo XXI. El abuso de los mismos cuando no es necesario y su empleo para como promotores de crecimiento animal, han permitido la emergencia de bacterias resistentes. En este abuso mucha culpa la hallamos en la ignorancia de su utilidad. En un reciente estudio sobre Cultura Científica de la Fundación BBVA cerca de un 76% de los españoles encuestados creen que los antibióticos destruyen los virus. Y no, los antibióticos no los podemos ni debemos emplear para una gripe, un catarro... 

En un sentido más restrictivo, los antibióticos son compuestos producidos de forma natural por microorganismos o también derivados semisintéticos de los mismos, sin embargo, en una acepción mucho más amplia se incluyen aquellos compuestos de síntesis con propiedades antimicrobianas.

La industria farmacéutica ha ido modificando la estructura química de las moléculas antimicrobianas ya existentes y a la vez ha buscado otras que vayan sorteando los mecanismos de resistencia que van adquiriendo las bacterias.

Más de la mitad de los antibióticos que están en el mercado tienen la estructura química de beta-lactama. Este tipo de estructuras constan de un ciclo de cuatro miembros con un grupo amida, es decir un carbonilo (C=O) y un nitrógeno.

A este amplio grupo de compuestos pertenece la archiconocida penicilina, las cefalosporinas, los carbacefem… La penicilina es una beta-lactama fusionada con un anillo de cinco miembros que a su vez incorpora un azufre. Diferentes variaciones han permitido a lo largo de las décadas obtener nuevos y más potentes fármacos frente a las infecciones. Entre estas variaciones están los denominados carbapenems. Sigue existiendo un ciclo de beta-lactama, un ciclo de cinco miembros fusionado, pero sustituyendo el azufre por un carbono. De ahí el nombre de “carba”.

Estructura de la penicilina


Con más de 40 compuestos de origen natural, la subclase de carbapenems por lo general es menos susceptible de inactivación por parte de las beta-lactamasas (enzimas que son responsables de la resistencia a los antibióticos de algunas bacterias). Sin embargo, la resistencia bacteriana también está afectando ha este tipo de antibióticos y una comprensión de las vías biosintéticas de estos carbapenems naturales podría permitir obtención de nuevas variantes de medicamentos para combatir dicha resistencia.

Ese es uno de los objetivos de un reciente trabajo publicado en Science (Mechanism of the C5Stereoinversion Reaction in the Biosynthesis of Carbapenem Antibiotics Science 2014, 343 1140). La publicación en concreto, disecciona minuciosamente el mecanismo de un paso clave en la biosíntesis, la inversión en un átomo de carbono. Básicamente donde había un átomo de hidrógeno que estaba en una cara del plano de la molécula, después de la reacción pasa a estar en el otro plano.

Y esto se produce a través de esos maravillosos catalizadores (aceleradores de las reacciones) que poseen los seres vivos y que son las enzimas. En concreto la publicación presenta la estructura de la carbapenem sintasa (CarC). Y como un intermedio de Fe (IV)-oxo retira un hidrogeno del sustrato de partida y un residuo de tirosina (aminoácido que forma parte del enzima) dona el hidrógeno en la cara opuesta de la radical resultante. Reacción efectiva y reacción selectiva.

Mecanismo de inversión facilitado por la enzima

El estudio completo del mecanismo permite conocer una parcela importante de la biosíntesis de estos sustratos y avanzar en el conocimiento que proporcionará más y mejores antibióticos.

Bolsillo del enzima con la localización del aminoácido y el cofactor implicados (figura de la revista Science)


Este artículo me hubiera pasado desapercibido de no ser por que citan una publicación nuestra (J. Org. Chem. 2003, 68, 2889) en la que desarrollamos la síntesis de diversos compuestos con estructura de carbapenem. Aunque es una cita muy colateral me la anoto como la primera de un trabajo nuestro en la revista Science ;). 

Y recordad, para un catarro no toméis antibióticos.


Este post participa en el XL Carnaval de Química alojado en el blog Ciencia Explicada (@BLogCienciaExpl).
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