En la entrada anterior de la serie “Ranas un laboratorio ambulante en su piel” vimos como el profesor Jonh Daly y sus colaboradores descubrieron de sus viajes al Amazonas multitud de alcaloides escondidos en la piel de vistosas ranas. Entre ellos había una sustancia con una propiedad muy especial. El compuesto en concreto era entre 200 a 500 veces más potente que la morfina como analgésico. En la figura que acompaña a este párrafo se observa el tiempo transcurrido entre las expediciones que permitieron acceder a esas sustancias y cuando se logró esclarecer sin ninguna duda su estructura.

Etapas en el descubrimiento de la epibatidina

Es evidente que el descubrimiento de esta sustancia generó muchas expectativas en la comunidad científica. Había que examinar su potencial como posible fármaco para el tratamiento del dolor. Y aquí nos enfrentamos a otro problema. ¿Cómo conseguir más cantidad de este compuesto? La primera respuesta que se nos puede venir a la cabeza es sencilla: a partir de la fuente natural, las ranas. Pero surgen varios inconvenientes. En primer lugar, y de un modo similar al que ocurría con el anticanceroso taxol procedente del Tejo americano, si queremos obtener la cantidad mínima necesaria de epibatidina para realizar las pruebas vamos a necesitar unas cuantas ranas. En concreto para obtener unos pocos miligramos son necesarias más de 700 de esas pequeñas y hermosas Epipedobates tricolor.



A este respecto otro problema es la salvaguardia de estos animales y la protección de la biodiversidad de las regiones y países que poseen esta fauna. A este respecto también hay un serio debate sobre la propiedad de estos recursos. Al final el profesor Jonh Daly se llevó unos cuantos valiosísimos recursos de la zona amazónica sin ofrecer ninguna contrapartida a los países que poseen tales recursos. Por otro lado, se podía pensar en la solución de criar las ranas en cautividad y obtener (cual criadero de truchas) todas las necesarias para el aislamiento de la epibatidina. Obstáculo: las ranas en cautividad no producen la epibatidina. Esto nos hace pensar lo complejo que es el metabolismo de los seres vivos y la generación de la biodiversidad molecular. O las ranas no tenían los sustratos de partida necesarios (alimentación en el Amazonas) o no se sentían amenazadas como para metabolizar ese compuesto defensivo.



¿Y cual es la solución ante estos obstáculos? Los que habéis entrado otras veces en este blog os lo podéis imaginar; la síntesis química. A partir de 1992 cientos de grupos de investigación de todo el mundo se pusieron manos a la obra para, a partir de productos de partida sencillos y accesibles, obtener la epibatidina en los menos pasos y mayor cantidad posibles.



Si la estructura de la epibatidina fue conocida y publicada en 1992, al año siguiente el profesor C.A. Broka ya realizó la primera síntesis en su laboratorio. Hasta el premio Nobel E.J. Corey realizó una síntesis total de la epibatidina en ese mismo año 1993 obteniendo unos 20 mg de la epibatidina.

El premio Nobel E.J. Corey



Un poquito más tarde, después de unas cuantas síntesis más, nuestro grupo de investigación también desarrollo una ruta sintética para la epibatidina y fue parte de mi tesis doctoral.



Más adelante se han llegado a realizar síntesis en escala de gramo y la epibatidina es ya un compuesto comercial del que tan solo 5 mg cuestan la módica cantidad de ¡¡¡938 euros!!! Para que digan que el oro es caro...



Claro que esta aventura de la epibatidina no ha terminado. Ya podemos disponer de ella en cantidades adecuadas para su estudio. Y estos estudios demuestran el potencial para quitar el dolor, pero también para quitarlo de forma definitiva… La epibatidina es tóxica, mata, y de nuevo la Química entra a jugar un papel importante. Necesitamos crear análogos (variaciones de la molécula) que conserven algo del poder analgésico (o todo), pero que no sean tóxicas. Y esta historia será contada en otro post.
Este post participa en el XXVI Carnaval de Química que organiza Luis Moreno en el blog de El Cuaderno de Calpurnia Tate.