Disponer de un Blog y no hablar de uno de los temas más divulgativos de la que fue mi tesis doctoral sería imperdonable. Así que aquí comienza una serie dedicada a una molécula pequeña pero matona; la epibatidina (ver estructura al final del post). Esta molécula procede, como se puede entrever del título de la entrada, de la piel de una rana. Su descubrimiento no dista mucho de una aventura de Indiana Jones. Descubrir su bioactividad, conocer su estructura y sus numerosas síntesis tampoco dejan de ser una pequeña gran aventura de la Ciencia. Hay dos hitos en esta historia. El primero el descubrimiento de una sustancia 200 a 500 veces más potente que la morfina como analgésico. El segundo el esclarecimiento de su estructura mediante moderno instrumental analítico. Lo más prometedor de esta sustancia, era que además de esa potencia analgésica, no creaba dependencia.

La historia empieza con nuestro Indiana Jones particular, el profesor John Daly del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Bueno, más que Indiana Jones... ¿os acordáis de la película Los últimos días del edén (Medicine man en inglés)? Los más jóvenes seguro que no… Sean Connery, que protagoniza la película, actúa de un científico que después de tres años en medio del Amazonas esta apunto de descubrir un importante compuesto bioactivo, aparentemente de una planta del entorno. ¡Tenia un cromatógrafo en medio de la selva amazónica!!

Foto de wikipedia


La diversidad de la Naturaleza ha permitido el descubrimiento de numerosos compuestos, que, o bien se han utilizado directamente, o sean modificado para mejorar su actividad. La Naturaleza es una fuente de inspiración para los químicos. Naturaleza y Química, ¿mala relación? ¡Al contrario! En 1973 John Daly encabezó una expedición al Amazonas para descubrir nuevas moléculas con grandes potenciales y que podrían estar presentes en la fauna y flora de la gran selva.

De entre todas las especies posibles a estudiar se centro en unos anfibios pequeños, unas ranas de atreyentes colores. Y con increíbles tesoros en su piel. "Una rana puede tener hasta 70 alcaloides (ver definición de alcaloide RAE http://buscon.rae.es/drae/srv/search?val=alcaloide) diferentes", decía Daly. En la foto inferior observamos, a Daly en 1973 recogiendo ranas que contienen toxinas cerca de Río Saija en el oeste de Colombia. Cuatro clases y familias de alcaloides - las batraciotoxinas, las histrionicotoxinas, las pumiliotoxinas y la epibatidina - descubiertos por Daly tienen una notable actividad biológica. 

John Daly en su aventura amazónica (Foto tomada del NIH record http://nihrecord.od.nih.gov)


Entre todas las ranas hay una, la Phyllobates terribilis (cuyo nombre es por algo) que posee en su piel una de las toxinas más potentes conocidas. A la rana también se le llama "rana dardo dorada" (http://www.nationalgeographic.es/animales/anfibios/rana-dardo-dorada) y su veneno era empleado por los indígenas para hacer letales sus dardos. Una sola “ranita” contiene toxinas suficientes para matar a una docena o más de personas.

Phyllobates terribilis (Foto tomada de wikipedia)


Pero ahora quiero centrarme en otra clase de alcaloide, el cuarto de la lista descubierto por Daly y con el que he comenzado este post, la epibatidina. Esa es la sustancia entre 200 a 500 veces más potente que la morfina como analgésico, y que actúa a través de los receptores de la nicotínicos. Y la culpable de la existencia de tal molécula no es otra que una pequeña rana llamada Epipedobates tricolor. Pero claro, cuando Daly y compañía descubrieron que había una sustancia de esa rana que tenia ese potencial, ignoraban por completo cual era su estructura. ¿Y cual es la importancia de conocer la estructura? Muy simple, no se puede sintetizar ni estudiar en profundidad algo cuya estructura desconocemos. 


Epipedobates tricolor (Foto de wikipedia)


Tuvieron que pasar dos décadas hasta que en 1992 se descubrió y público (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00035a048) la estructura exacta del compuesto que fue bautizado como epibatidina. Para ello tuvo que ser necesario el desarrollo de potentes herramientas de análisis como son la Espectrometría de Masas y la Resonancia Magnética Nuclear. Una molécula pequeña, pero a la vez compleja, constituida por dos ciclos con un átomo de nitrógeno en la posición apical. Y ahora es cuando interviene la Síntesis Orgánica. Os podéis imaginar que para obtener la molécula en cantidades óptimas a partir de la rana hay diversos y grandes problemas. Pero eso formará parte de otra entrada del blog.
Epibatidina (Fuente propia)
Esta entrada participa en el XXIV Carnaval de la Química alojado en el blog el zombi de Schrödinger.