Heparina; todo fluye!

Quien haya tenido cerca la vivencia de un infarto de corazón habrá visto las famosas inyecciones en la barriga. Inyecciones de heparina. ¿Pero que es la heparina? La heparina es un anticoagulante, es decir, una sustancia que inhibe la coagulación de la sangre. Es por ello que además es ampliamente utilizada en operaciones quirúrgicas y en procesos de diálisis. La heparina es un complejo polisacárido sulfatado de gran peso molecular. Dicho de otra forma, es una especie de polímero constituido a base de moléculas similares a la conocida glucosa con alguna modificación en sus átomos. No me voy a extender más con la enmarañada composición química. Debajo dejo una figura de parte de su estructura.

Segmento de heparina. Fuente wikipedia

Fue descubierta en 1916 por Jay McLean investigador del equipo de William Hoewell en la Universidad Johns Hopkins pesando erroneamente que se trataba de un sustrato fosfatado. Un dato acerca de la complejidad molecular; se tardo más de 50 años para descubrir la estructura de todos los sacáridos que lo componen y como casí siempre la Resonancia Magnética Nuclear tuvo bastante culpa. Así en 1968 Arthur Perlin identifico correctamente una de las ultimas partes de la heparina que quedaban por definir, el ácido L-iduronico.

Sin embargo fue antes, en 1920, cuando se consiguió obtener en gran cantidad mediante el primer proceso comercial a partir del hígado de perro. Posteriormente C.H. Best,  colega de F.G. Banting (ganadores del premio Nobel por el descubrimiento de la insulina otra biomolécula estrella en la medicina moderna http://zientziakultura.com/2013/04/19/la-historia-de-la-insulina-90-anos-salvando-vidas/) inició un programa para la producción comercial de heparina a partir del pulmón bovino y del intestino porcino.

Uno de los problemas de la heparina es que no es una molécula discreta, es decir, en los diferentes extractos que se realizan puede que no se obtengan el mismo tipo de heparina y por tanto su actividad puede variar. La longitud de la cadena de ese polisacárido puede variar y además puede contener un número adicional de disacáridos. La actividad de la heparina como anticoagulante se ve afectada por estos factores y es preciso minimizar estas impurezas para su comercialización como fármaco. Además, solo un tercio de las cadenas de polisacárido de calidad farmacéutica contienen el sitio de unión con la proteína que desencadenará el poder anticoagulante. Cuando esto es así se denomina “heparina de alta afinidad”. El proceso de obtención y purificación no es nada sencillo.

A raíz de estas dificultades el Profesor Linhardt empezó hace unos cuantos años diversos estudios relativos a la biosíntesis de la heparina y también al análisis de su acción. También se inició algo muy importante, estudios sobre la estructura del sitio de reconocimiento, es decir, en dónde se ancla la heparina a la correspondiente proteína para desencadenar su efectiva acción. Conocer la relación estructura-actividad de una molécula y cómo su unión a otra molécula afecta a la función de esta última es imprescindible para mejorar los fármacos.

A partir de todos estos resultados se empezaron a desarrollar heparinas de bajo peso moléculas, (denominadas LMWHs por sus letras en inglés) o heparinas de ultra-bajo peso molecular (ULMWHs) o sea, mucho más pequeñas que la original. Si se es capaz de con un pequeño trozo mimetizar e incluso mejorar la actividad del polisacárido original se avanzará mucho en el terreno que nos ocupa. De hecho estos compuestos empezaron a tener gran utilidad a partir de 2007-2008 cuando hubo una crisis de heparina por varios lotes contaminados. Y aunque pueda parecer un hecho meramente curioso, la materia prima usada, el cerdo, no es una materia a libre disposición y se obtienen aproximadamente 3 dosis de heparina por cerdo. Desde esa crisis la heparina activa farmacológicamente incremento en 10 veces su precio. El empleo de este compuesto es tan alto que es necesario rebajar su coste lo máximo posible para hacerlo accesible.

Se ha logrado obtener heparina por métodos quimioenzimáticos utilizando reacciones químicas y la inestimable ayuda de la Escherichia coli. En uno de estps trabajos han participado cientificos españoles y entre ellos Francisco Corzana, profesor de nuestro grupo de investigación. Últimamente se está optimizando el método para un eficaz y barato escalado, en una producción aproximada de 100 tonelada por año.

La obtención también de heparinas “reducidas” es un terreno lleno de posibilidades y en donde la Química juega un papel necesario. Entre estas heparinas, el pentasacarido fondaparinux se usa ya para la prevención de la trombosis venosa profunda. El grupo del Profesor Linhardt también está generando novedosos compuestos de bajo peso molecular por métodos quimioenziáticos y con prometedoras propiedades. Estas síntesis permitirán obtener de forma más sencilla, más barata y de mayor eficacia heparinas en una larga historia de la Ciencia desde esa primera heparina comercial obtenida del higado de perro.

Dosis de heparina. Fuente wikipedia

Como Linhardt dice en uno de sus últimos artículos, el mundo está preparado y esperando la próxima generación de heparina sintética. 

Esta entrada participa en el XXIV Carnaval de la Química alojado en el blog el zombi de Schrödinger.