Síntesis de aziridinas en la revista Science

Las aziridinas son un tipo de moléculas muy particulares. Son unos compuestos orgánicos cíclicos cuyo esqueleto principal está compuesto solo por tres átomos. Dos átomos son de carbono y uno de nitrógeno. El más simple de esta gran familia de compuestos es el que no tiene más sustituyentes que hidrógenos y al que denominamos aziridina.

Aziridina o azaciclopropano

Todos los compuestos con este tipo de ciclo con solo tres átomos tienen una reactividad muy peculiar debido a la tensión de anillo. Digamos que los enlaces que unen los átomos están “curvados” y por tanto tensionados. ¿Cómo pueden liberar esta tensión; reaccionando y abriendose. Cuando los tres átomos son carbonos estamos ante el ciclopropano. Si además de carbonos hay otro tipo de elemento hablamos de heterociclos. Oxirano si hay dos carbonos y un oxígeno, tiirano si hay dos carbonos y un azufre, aziridina con dos carbonos y un nitrógeno…

La reactividad particular de las aziridinas permite acceder a una gran cantidad de compuestos nitrogenados. ¿Qué compuestos nitrogenados nos son más familiares? Sin duda los aminoácidos y los alcaloides. La reactividad de estos compuestos puede además ser controlada para obtener los productos deseados. Aquí entrarían en juego conceptos en los que no voy a entrar como regioselectividad, isómeros, enantiomeros… Por ejemplo, en la síntesis del antiviral Tamiflu hay diversas reacciones de formación y apertura de aziridinas todas ellas controladas en los términos comentados anteriormente

Dada la importancia de estos compuestos no se nos puede escapar que tener métodos eficientes para su obtención es importante. Y esto es lo que han hecho varios grupos de investigación cuyo trabajo se refleja en la prestigiosa revista Science. En este reciente trabajo (Science, 2014, 343, 61-65) los investigadores Daniel H. Ess, László Kürti y John R. Falck han desarrollado una metodología para la obtención directa de aziridinas. El título “Direct Stereospecific Synthesis of Unprotected N-H and N-Me Aziridines from Olefins” no puede ser más significativo. 

Como bien indican los autores en el título la síntesis se realiza a partir de olefinas. Las olefinas o alquenos son compuestos con un doble enlace carbono-carbono y que solemos dibujar como C=C. Tiene una densidad electrónica mayor que un enlace simple y, por tanto puede reaccionar con especies electrófilas, es decir compuestos que desean tener mayor densidad electrónica. Son sustratos ideales para hacerlos reaccionar de muchas formas y obtener una aziridina es una de ellas.

Reacción de una especie nitreno sobre una olefina para obtener una aziridina

Ya existen varios métodos para hacer estas transformaciones pero como indican en la publicación se necesitan grupos protectores que luego son complicados de retirar. ¿Grupos protectores, qué es eso? Son grupos de moléculas que nos sirven a los químicos para proteger algún átomo o conjunto de átomos que en las condiciones de reacción puede darnos la lata. En teoría los empleamos para que nos faciliten la vida, pero si luego para quitarlos, ésta se nos complica… Y complicar la vida a un químico es tan sencillo como bajar el rendimiento de la reacción, emplear más tiempo, más reactivos…

Por eso, los autores de este artículo describen la conversión de un variado espectro de olefinas en aziridinas mediante un proceso simple, seguro, quimioselectivo y estereoespecifico. Estas dos últimas palabras pueden sonar (no, seguro que suenan) como de otra galaxia. ¿Qué significan? Básicamente que si una reacción nos pueden dar varios compuestos (por diversos motivos), en estos casos nos da uno preferente o exclusivamente.

Utilizando como fuente de nitrógeno O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (DPH), con un catalizador de rodio (el catalizador de Du Bois Rh₂(esp)₂) y aplicando estrictas condiciones de reacción con ausencia de oxidantes externos, los autores generan tanto N-H, como M-Me aziridinas. La amplia variedad de olefinas empleadas con diferentes patrones de sustitución y el escalado de la reacción en más cantidades, hacen de esta ruta una gran alternativa para la síntesis de aziridinas. Uno de los casos más destacados en la reacción de azirinación sobre el colesterol obteniendo un 71% de rendimiento en 48 horas de la aziridina libre.

Mecanismo probable propuesto por los autores

No suele ser habitual ver en la revista Science un artículo claramente de Síntesis Orgánica, así que bien merecía un post en el blog.

Este post participa en la edición As del Carnaval de Química que organiza el blog La Química del Siglo XXI.